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5月23日杭州-2019 新建GMP工廠工程管理實(shí)操專(zhuān)題培訓(xùn)

6月21日南京- 2019藥物投訴處理程序與技巧研修班

6月14日上海-六位大咖精講-2019藥物開(kāi)發(fā)管理高層論壇

原創(chuàng)： 智庫(kù)伯格 

上期咱們APIC發(fā)布基于危害的數(shù)據(jù)完整性管理實(shí)踐指南進(jìn)行了關(guān)聯(lián)講解，接下來(lái)咱們進(jìn)行下半部分的關(guān)聯(lián)講解。

這里之前咱們需要看下FDA針對(duì)數(shù)據(jù)完整性的注重程度！近期FDA對(duì)輝瑞子機(jī)構(gòu)發(fā)警告信，原由是輝瑞子機(jī)構(gòu)微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題。

以下為信件關(guān)聯(lián)內(nèi)容：

微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題的警告信

FDA對(duì)輝瑞印度子機(jī)構(gòu) Hospira 的檢測(cè)并發(fā)了警告信。FDA檢測(cè)員發(fā)掘了嚴(yán)重違反了GMP的行徑。

關(guān)于微生物實(shí)驗(yàn)室違反 GMP 的狀況, 說(shuō)到了21 CFR 211.194(a): "貴機(jī)構(gòu)未能保證實(shí)驗(yàn)室記錄包括從所有用以保證符合既定標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試中得到的完整數(shù)據(jù)”

檢測(cè)缺陷

FDA批評(píng)了以下 GMP 違規(guī)。在實(shí)驗(yàn)室的一次檢測(cè)中, 檢測(cè)員觀察了與無(wú)菌處理生產(chǎn)線關(guān)聯(lián)的人/環(huán)境監(jiān)測(cè)培養(yǎng)皿上的微生物生長(zhǎng)狀況。但在審查實(shí)驗(yàn)室記錄時(shí), 發(fā)掘這些人員都記錄了"零" 生長(zhǎng)的結(jié)果。同一天, 還在3個(gè)樣品上觀察到, 微生物人員記錄的數(shù)值顯著偏低。在檢測(cè)過(guò)程中, 這些員工還證實(shí), 日前的實(shí)驗(yàn)室記錄無(wú)反映微生物結(jié)果。

機(jī)構(gòu)的回復(fù)

該機(jī)構(gòu)在回復(fù)中確認(rèn)了這些缺陷, 并證實(shí), 在環(huán)境監(jiān)測(cè), 尤其是人員監(jiān)測(cè)方面，實(shí)施“額外的計(jì)數(shù)監(jiān)督”之后, 發(fā)掘數(shù)值要高得多。從 FDA 的方向來(lái)看, 這些缺陷讓人對(duì)所有QC結(jié)果的有效性產(chǎn)生可疑。

在檢測(cè)時(shí)期, 該機(jī)構(gòu)已然暫停了制品的放行直到數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題得到處理。在隨后與FDA 的一次會(huì)議上, 機(jī)構(gòu)管理層確認(rèn)了這一問(wèn)題, 并討論了尋找原由的計(jì)劃。在一份更為仔細(xì)的回復(fù)中, 提出了若干糾正辦法, 包含機(jī)構(gòu)和第三方對(duì)微生物測(cè)試和數(shù)據(jù)評(píng)估采取額外的掌控。這些辦法對(duì)FDA來(lái)講是不足的, 由于既無(wú)說(shuō)明數(shù)據(jù)報(bào)告不準(zhǔn)確的范圍, 亦無(wú)說(shuō)明管理層和員工參與數(shù)據(jù)造假的程度。

FDA 的期望

FDA期盼針對(duì)與這些違法行徑相關(guān)的警告信采取以下行動(dòng):

一份為保證無(wú)菌操作保持在掌控狀態(tài)而實(shí)施的糾正辦法和預(yù)防辦法的最后報(bào)告，包含對(duì)參與這些操作的人員進(jìn)行全面再確認(rèn)。

工廠QC實(shí)驗(yàn)室所實(shí)施的用以強(qiáng)化程序、培訓(xùn)，以及針對(duì)檢測(cè)時(shí)期發(fā)掘的和檢測(cè)后評(píng)定發(fā)掘的CGMP文件記錄缺陷所做的變更的最后報(bào)告。

一份對(duì)所有微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)靠譜性進(jìn)行全面回顧審核，包含但不僅限于與水系統(tǒng)掌控和環(huán)境監(jiān)測(cè)（人員、表面、空氣）關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)。評(píng)估所有營(yíng)銷(xiāo)至美國(guó)仍在效期內(nèi)的批次。

從上文中咱們不難看出，在藥物生產(chǎn)中的每一個(gè)數(shù)據(jù)，都需要進(jìn)行仔細(xì)的記錄，與此同期還應(yīng)該保證每一個(gè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。因此呢本期將繼續(xù)對(duì)APIC發(fā)布基于危害的數(shù)據(jù)完整性管理實(shí)踐指南進(jìn)行關(guān)聯(lián)講解，期盼在數(shù)據(jù)完整性管理上供給有些幫忙。

1

危害評(píng)定

經(jīng)過(guò)執(zhí)行前一部分的檢測(cè)名單識(shí)別出差距，而后輸入危害評(píng)定。

危害評(píng)定流程中有必要對(duì)數(shù)據(jù)完整性掌控進(jìn)行真實(shí)科學(xué)的檢驗(yàn)，而不僅是用于論證現(xiàn)有做法。

危害評(píng)定辦法學(xué)應(yīng)包含評(píng)分通則、危害評(píng)定課程的最低出勤率、危害評(píng)定結(jié)果怎樣跟蹤，以及危害評(píng)定結(jié)果要怎樣準(zhǔn)許及達(dá)成。

在實(shí)例中運(yùn)用的是FMEA辦法，分為以下通用周期（在ICH Q9中所述的其它辦法也可接受）：

A. 失效模式的識(shí)別，在本指南中失效模式要直接從之前部分所識(shí)別的差距中分析得到

B. 采用結(jié)構(gòu)化正式危害評(píng)定對(duì)失效模式進(jìn)行評(píng)定

C. 采用以下定義的危害優(yōu)先度（RPN）法對(duì)危害進(jìn)行評(píng)定

RPN =嚴(yán)重程度X出現(xiàn)概率X檢出概率

APIC /Practical risk-based guide for managing data integrity Version 1, March 2019

圖4：危害評(píng)定舉例 （原表為EXCEL表格截圖） 

為構(gòu)建FMEA，第A-E列的單個(gè)差距來(lái)自：

-- 數(shù)據(jù)流程（第0部分）

→ 實(shí)例：從一個(gè)系統(tǒng)中人工謄寫(xiě)GXP數(shù)據(jù)至另一個(gè)系統(tǒng)的失效模式

-- 運(yùn)用檢測(cè)名單采用有些標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題評(píng)定后得到系統(tǒng)評(píng)定

--嚴(yán)重程度第G列：思慮損傷程度、財(cái)產(chǎn)損失、系統(tǒng)損壞和任務(wù)損失可能出現(xiàn)時(shí)可能的最壞失效后果

表3 嚴(yán)重程度評(píng)定分舉例

關(guān)于嚴(yán)重程度分級(jí)的指南在第4.1部分給出。

--出現(xiàn)概率第H列：也叫作為“可能性”，是對(duì)失效模式出現(xiàn)可能性的數(shù)字化估算

該變更要逐個(gè)系統(tǒng)/流程/數(shù)據(jù)系列進(jìn)行評(píng)定

表4 出現(xiàn)概述評(píng)分舉例

--檢出能力第I列：也叫作為“有效程度”，是對(duì)失效狀況到達(dá)客戶(hù)處之前預(yù)防或發(fā)掘原由或失效模式掌控的有效性的數(shù)字化客觀估算

該變量要逐個(gè)系統(tǒng)/流程/數(shù)據(jù)系列進(jìn)行單獨(dú)評(píng)定。

表5 檢出能力評(píng)定舉例

危害評(píng)定的RPN是采用以上報(bào)告的公式計(jì)算而得。對(duì)RPN進(jìn)行分級(jí)，定義三個(gè)區(qū)別級(jí)別的危害。分級(jí)辦法是讓每一個(gè)RPN級(jí)別中顯現(xiàn)的組合有相同的數(shù)字。參考以上實(shí)例，應(yīng)用以下RPN分級(jí)值。

表6 RPN分級(jí)舉例

2

危害管理

一旦對(duì)危害進(jìn)行了評(píng)定，則應(yīng)制訂降低危害的辦法以及進(jìn)行優(yōu)先排序的辦法。

按照危害的嚴(yán)重程度，應(yīng)規(guī)定短期和長(zhǎng)時(shí)間危害降低辦法。這些危害降低辦法應(yīng)經(jīng)過(guò)對(duì)出現(xiàn)可能性和/或檢出能力采取辦法增多對(duì)流程、GXP數(shù)據(jù)或系統(tǒng)的掌控。

有些短期和/或長(zhǎng)時(shí)間解救辦法在文件的后面報(bào)告（第8部分）。

在規(guī)定了短期和長(zhǎng)時(shí)間危害降低辦法之后，對(duì)危害重新評(píng)定以確認(rèn)預(yù)期的殘留危害是能夠接受的。

通常來(lái)講，識(shí)別為低的危害能夠接受而不需要更加多辦法。有些中等危害倘若在評(píng)定時(shí)沒(méi)法采取更加多危害降低辦法時(shí)仍可臨時(shí)接受（例如，不可更新軟件，供應(yīng)商也不可供給替代處理辦法）。此類(lèi)保存的中等危害應(yīng)定時(shí)進(jìn)行再評(píng)定。

應(yīng)按照機(jī)構(gòu)的CAPA和危害評(píng)定程序制訂辦法并進(jìn)行跟蹤。

圖5 降低危害辦法舉例

3

關(guān)聯(lián)參考文獻(xiàn)

1. ICH Q7原料藥GMP

2. ICH Q9質(zhì)量危害管理

3. ICH Q8(R2) 200908

4. MHRA（201803）GXP數(shù)據(jù)完整性指南與定義

5. PIC/S（201811）數(shù)據(jù)管理和完整性?xún)?yōu)良規(guī)范（PI041-1 草案3）

6. WHO（201503）優(yōu)良數(shù)據(jù)和記錄管理規(guī)范

7. FDA行業(yè)指南：數(shù)據(jù)完整性與藥物CGMP合規(guī)—問(wèn)答 201812

4

實(shí)例

1  生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝危害評(píng)定

1) : 情境

MES系統(tǒng)是一個(gè)IT平臺(tái)，具備幾個(gè)模塊服務(wù)于端對(duì)端生產(chǎn)目的。在本例中，重點(diǎn)關(guān)注的是生產(chǎn)執(zhí)行模塊，尤其是“合成”工藝模塊。能夠得到和準(zhǔn)許物料GXP數(shù)據(jù)。設(shè)備已然過(guò)校正，按照變更掌控程序進(jìn)行了參數(shù)設(shè)置，處在清潔狀態(tài)。原料藥已有并經(jīng)過(guò)準(zhǔn)許。用戶(hù)已然過(guò)培訓(xùn)，并給予正確的身份。配方有生命周期管理，保證變更的掌控及處在已準(zhǔn)許狀態(tài)。

樣品標(biāo)簽均采用預(yù)先制訂的的模板創(chuàng)建。

: 備注

在本例中不思慮分析儀器因其已包含在實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)舉例中。

2)  業(yè)務(wù)流程分析

業(yè)務(wù)流程分析采用了FDA的六大系統(tǒng)及其子系統(tǒng)方式。

? FDA流程：生產(chǎn)掌控系統(tǒng)

2) 數(shù)據(jù)（紙質(zhì)/電子）和系統(tǒng)識(shí)別

a.系統(tǒng)識(shí)別（參見(jiàn)第3部分第A過(guò)程）

b.  數(shù)據(jù)識(shí)別（參見(jiàn)第3部分過(guò)程B）

c. 尤其要重視在創(chuàng)建之后可修改/刪除/可重新處理的電子GXP數(shù)據(jù)（如上表中帶星項(xiàng)）（參見(jiàn)第3部分過(guò)程C）

3)  數(shù)據(jù)和系統(tǒng)歸類(lèi)

a.  數(shù)據(jù)嚴(yán)重程度評(píng)定（參見(jiàn)第4.1部分）

本例僅關(guān)注MES系統(tǒng)。PCS/DCS、數(shù)據(jù)庫(kù)、樣品標(biāo)簽和LIMS應(yīng)采用單獨(dú)評(píng)定處理。

MES用于中間體和API生產(chǎn)。

按照嚴(yán)重程度定義，API分級(jí)為非常高嚴(yán)重程度的數(shù)據(jù)。

b.  系統(tǒng)概況（參見(jiàn)第4.2部分決策樹(shù)圖3）

系統(tǒng)1：PCS/DCS →第6類(lèi)系統(tǒng)

系統(tǒng)2：數(shù)據(jù)庫(kù)→第5類(lèi)系統(tǒng)

系統(tǒng)3：MES→第6類(lèi)系統(tǒng)

系統(tǒng)4：LIMS→第6類(lèi)系統(tǒng)

系統(tǒng)5：樣品標(biāo)簽→第1類(lèi)系統(tǒng)

c. 系統(tǒng)評(píng)定：（按照第4.3部分檢測(cè)名單表2）以下概覽僅展示了差距

2  實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)和流程危害評(píng)定

1) : 情境

UV設(shè)備是一個(gè)獨(dú)立的儀器，未連接至網(wǎng)絡(luò)。該安裝采用一臺(tái)裝有WIN7做為操作系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)式電腦操控。叫作重活動(dòng)采用接有打印機(jī)的天平完成。這些天平經(jīng)過(guò)了校正，校正狀態(tài)經(jīng)過(guò)程序受控并進(jìn)行核查。天平參數(shù)設(shè)置被鎖定。對(duì)天平的拜訪權(quán)限未授予實(shí)驗(yàn)室人員。

UV含量檢測(cè)有準(zhǔn)備好的分析記錄，這些記錄表是文件記錄掌控流程的一部分。

2) 業(yè)務(wù)流程分析

這里例中，業(yè)務(wù)流程分析是經(jīng)過(guò)FDA的六大系統(tǒng)及其子系統(tǒng)來(lái)實(shí)施的。

? 實(shí)驗(yàn)室掌控系統(tǒng) → 樣品分析 →UV含量檢測(cè)

子流程如下：

2) 數(shù)據(jù)（紙質(zhì)/電子）和系統(tǒng)識(shí)別

系統(tǒng)識(shí)別（參見(jiàn)第3部分過(guò)程A）

a) 數(shù)據(jù)識(shí)別（參見(jiàn)第3部分過(guò)程B）

b. 重點(diǎn)關(guān)注在創(chuàng)建之后可修改/刪除或重新處理的電子GXP數(shù)據(jù)（上表中加星者）（參見(jiàn)第3部分過(guò)程C）

3) 數(shù)據(jù)和系統(tǒng)歸類(lèi)

a.  數(shù)據(jù)嚴(yán)重程度評(píng)定（參見(jiàn)第4.1部分）

在本練習(xí)中， 咱們只是繼續(xù)UV儀器。GXP原數(shù)據(jù)表（RDS）、天平和LIMS均不在范圍內(nèi)。

UV儀器用于原料、中間體和API。按照嚴(yán)重程度定義，咱們將運(yùn)用會(huì)得出最高級(jí)別嚴(yán)重程度的API歸類(lèi)。

b. 系統(tǒng)概況分析

系統(tǒng)1：RDS→第1類(lèi)

系統(tǒng)2：天平→第3類(lèi)

系統(tǒng)3：UV儀器→第6類(lèi)

系統(tǒng)4：LIMS→第6類(lèi)

c. 系統(tǒng)評(píng)定（按照檢測(cè)名單4.3表2）

以下概覽中僅列出了差距。 

以上便是APIC發(fā)布基于危害的數(shù)據(jù)完整性管理實(shí)踐指南的所有內(nèi)容了。如有關(guān)聯(lián)問(wèn)題歡迎留言討論。

References:

[1]《APIC發(fā)布基于危害的數(shù)據(jù)完整性管理實(shí)踐指南》2010修訂版

[2]《FDA警告信》

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